染色體異常致3q29微缺失綜合征是一種罕見的遺傳性疾病，它是由于染色體3q29區(qū)域微缺失所致。這種疾病的主要特征是智力發(fā)育遲緩、語言發(fā)育障礙、面部異常、行為問題和神經(jīng)發(fā)育異常，其發(fā)病率大約為1/30,000。

羅格斯大學(xué)(Rutgers)和埃默里大學(xué)(Emory University)的研究人員通過研究3q29缺失綜合征(3q29 deletion syndrome)獲得了關(guān)于精神分裂癥(SCZ)如何發(fā)展的新見解，3q29缺失綜合征是目前已知的最厲害的精神分裂癥遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。研究小組分析了3q29缺失基因在小鼠模型和人腦類器官中的重疊模式。他們的研究結(jié)果表明，這兩個(gè)系統(tǒng)都表現(xiàn)出線粒體功能受損，這可能導(dǎo)致大腦能量不足，并導(dǎo)致精神癥狀和紊亂。

細(xì)胞生物學(xué)副教授珍妮弗·穆勒博士說:“我們的數(shù)據(jù)有力地支持了線粒體失調(diào)是精神分裂癥發(fā)展的一個(gè)因素的假設(shè)。"她是該團(tuán)隊(duì)研究的資深作者之一，該研究發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》上。“線粒體動力學(xué)和神經(jīng)元成熟之間的相互作用是一個(gè)需要進(jìn)一步詳細(xì)和嚴(yán)格研究的重要領(lǐng)域。"Mulle和他的同事在一篇題為“Cross-species analysis identifies mitochondrial dysregulation as a functional consequence of the schizophrenia-associated 3q29 deletion"的論文中報(bào)告了他們的發(fā)現(xiàn)，他們得出結(jié)論，“這些數(shù)據(jù)強(qiáng)烈暗示線粒體是受3q29Del影響的細(xì)胞器……這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)該激發(fā)進(jìn)一步的工作來確定這些3q29Del后遺癥的機(jī)制及其與各種臨床表型的相關(guān)性。"

作者表示，大約每3萬人中就有一人天生攜帶3q29缺失(3q29Del)。拷貝數(shù)變異(CNV)包含22個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，位于3號染色體的一端。除了增加患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)外，3q29缺失還可能導(dǎo)致智力殘疾、自閉癥譜系障礙和先天性心臟缺陷。3q29缺失對精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)的影響比任何已知的基因變異都要大，但缺失中單個(gè)基因的作用仍在研究中。作者進(jìn)一步解釋說:“染色體3q29 (3q29Del)上的1.6兆堿基缺失是鑒定出的精神分裂癥的最厲害遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素……這組基因的半合子缺失與SCZ風(fēng)險(xiǎn)增加至少40倍相關(guān);這種缺失也增加了其他神經(jīng)發(fā)育和精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括智力殘疾、自閉癥譜系障礙和注意力缺陷/多動障礙。"

Mulle是羅格斯大學(xué)高級生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)中心的成員，他和同事們在2010年第一次發(fā)現(xiàn)3q29缺失是精神分裂癥的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。在他們最新報(bào)道的研究中，研究小組在早期發(fā)育階段的人類類器官和小鼠模型中進(jìn)行了單細(xì)胞mRNA測序(scRNA-seq)，以確定轉(zhuǎn)錄組的變化。研究人員指出:“我們對發(fā)育早期(2個(gè)月)和晚期(12個(gè)月)的等基因人類皮質(zhì)類器官以及圍產(chǎn)期(出生后第7天)的小鼠同皮質(zhì)進(jìn)行了單細(xì)胞mRNA測序(scRNA-seq)。"“我們設(shè)計(jì)了一種策略，系統(tǒng)地識別全球和特定神經(jīng)細(xì)胞類型中的轉(zhuǎn)錄組效應(yīng)，以識別用于功能分析的分子表型。"

系統(tǒng)通路分析表明，3q29遺傳變異與線粒體功能和能量代謝失調(diào)有關(guān)。他們指出:“……測試揭示了線粒體蛋白表達(dá)和細(xì)胞水平功能的變化，這在多種細(xì)胞類型(包括研究參與者衍生的細(xì)胞系)中一致觀察到。"

各種與精神分裂癥相關(guān)的染色體缺失損害線粒體的發(fā)現(xiàn)與該領(lǐng)域的預(yù)期背道而馳，該領(lǐng)域認(rèn)為這種突變應(yīng)該改變連接神經(jīng)元的突觸中的蛋白質(zhì)。然而，線粒體對于能量的突觸的功能至關(guān)重要，所以這些模型可能并不沖突。

這些發(fā)現(xiàn)也與精神分裂癥的另一個(gè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素——22q11缺失綜合征(或稱DiGeorge綜合征)的研究相一致，后者也被發(fā)現(xiàn)與線粒體功能紊亂有關(guān)。研究小組指出:“線粒體先前與神經(jīng)發(fā)育性CNV疾病和特發(fā)性精神分裂癥的病理生理學(xué)有關(guān)。"“一種可能與人類攜帶者3q29Del表型最相似的CNV疾病22q11.2Del含有至少8個(gè)編碼線粒體連接蛋白的基因，其中一些也在突觸上富集。"

同樣令人驚訝的是，3q29細(xì)胞的線粒體功能低下，因?yàn)槿笔У?2個(gè)基因中只有一個(gè)似乎編碼了線粒體中的蛋白質(zhì)。研究人員承認(rèn):“與22q11.2不同，它編碼了線粒體內(nèi)的幾種蛋白質(zhì)，與3q29基因的機(jī)制聯(lián)系尚不清楚。"然而，他們認(rèn)為，該基因或間隔內(nèi)的其他基因可能會調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)的產(chǎn)生或輸入。

“對于與精神分裂癥相關(guān)的遺傳變異，我們想要了解細(xì)胞水平上的主要病理，"埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)助理教授、該研究的共同主要作者瑞安·珀塞爾博士說。“這給了我們一個(gè)立足點(diǎn)，可能有助于突破精神分裂癥的多基因復(fù)雜性，更好地理解神經(jīng)生物學(xué)。"

線粒體存在于每個(gè)細(xì)胞中，從糖或脂肪中產(chǎn)生能量。有時(shí)這個(gè)過程是有氧的(從吸入的空氣中獲得額外的氧氣)，有時(shí)是厭氧的(沒有氧氣)。

由于線粒體功能的改變，3q29細(xì)胞缺乏代謝靈活性，這意味著它們的線粒體難以適應(yīng)能量來源的變化。這可能會干擾神經(jīng)元的發(fā)育，因?yàn)槌墒斓纳窠?jīng)元在分化時(shí)需要轉(zhuǎn)向依賴有氧能量的產(chǎn)生。“通過對小鼠大腦中氧化磷酸化蛋白復(fù)合物表達(dá)的分析和對工程細(xì)胞系中線粒體功能的分析，分子特征得到了支持，這些特征揭示了代謝靈活性的缺乏和3q29基因PAK2的貢獻(xiàn)。"

新發(fā)布的研究結(jié)果可能說明3q29缺失如何影響整個(gè)身體，而不僅僅是大腦。對線粒體的影響可以在腎細(xì)胞和腦細(xì)胞中看到。患有3q29缺失綜合征的個(gè)體也傾向于體型較小，可能是因?yàn)橹敬x改變。“最終，我們想要了解像這樣的細(xì)胞變化與特定的臨床結(jié)果有關(guān)，這可能有助于設(shè)計(jì)更有效的治療策略，"Purcell說。

作者進(jìn)一步得出結(jié)論:“在線粒體表型與其他風(fēng)險(xiǎn)等位基因(如22q11.2缺失)相關(guān)的新報(bào)道的背景下，這些結(jié)果表明線粒體可能是離散神經(jīng)發(fā)育變異下游的趨同生物學(xué)位點(diǎn)。"